Zapalenie | Krzepnięcie | Fibrynoliza | Endogenne APC

Patofizjologia:
Endogenne białko C moduluje odpowiedź zapalną, krzepnięcie i fibrynolizę podczas sepsy

W warunkach prawidłowych organizm utrzymuje stan równowagi (homeostazę), pozwalający na utrzymanie prawidłowego przepływu krwi przez narządy i zachowanie prawidłowej reakcji śródbłonka naczyniowego na uraz. Ten stan równowagi utrzymywany jest przez liczne mechanizmy regulacyjne, obejmujące działanie naturalnych inhibitorów krzepnięcia, aktywatorów fibrynolizy i mediatorów przeciwzapalnych (Rosenberg, 1999). Wśród wymienionych mechanizmów kluczową rolę odgrywa szlak białka C, system antytrombina III - heparyna oraz inhibitor czynnika tkankowego. W stanie zdrowia substancje te tworzą skomplikowany system zależności z ujemnym i dodatnim sprzężeniem zwrotnym, dzięki czemu krzepnięcie krwi nie rozszerza się na cały organizm (Vervloet, 1998).

Endogenne aktywowane białko C jest enzymem proteolitycznym i ważnym inhibitorem czynników krzepnięcia Va i VIIIa (Marlar 1985). Gdy trombina ulega związaniu z trombomoduliną (istniejącą zarówno w postaci białka powierzchniowego komórek śródbłonka, jak i w postaci białka osoczowego), jej aktywność zmienia się z prokoagulacyjnej (wytwarzanie fibryny i aktywacja płytek krwi) na antykoagulacyjną poprzez aktywację białka C. Działanie endogennego aktywowanego białka C polega na szybkim zablokowaniu procesu krzepnięcia krwi i wydaje się ono pełnić szczególnie ważną rolę w hamowaniu procesu zakrzepowego w naczyniach mikrokrążenia (Esmon, 1998).

Do naturalnych aktywatorów fibrynolizy należą tkankowy aktywator plazminogenu (tissue plasminogen activator, t-PA) oraz nerkowy aktywator plazminogenu (urinary plasminogen activator, u-PA). Ich rola polega na usuwaniu uformowanych mikrozakrzepów z łożyska naczyniowego i utrzymanie płynności krwi (Vervloet, 1998). Endogenne aktywowane białko C nasila również fibrynolizę, neutralizując inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1) (Vervloet, 1998) oraz przyspieszając zależne od t-PA rozpuszczanie skrzepliny (Hesselvik, 1998).

Dzięki aktywności przeciwzapalnej endogenne aktywowane białko C bierze udział w przerwaniu cyklu wykrzepiania i stanu zapalnego, który charakteryzuje sepsę (Esmon, 1998). Po pierwsze, ma ono silne działanie hamujące na powstawanie trombiny, przez co pośrednio osłabia odczyn zapalny. Po drugie, endogenne aktywowane białko C wywiera bezpośrednie działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie produkcji cytokin i hamowanie przylegania leukocytów do powierzchni komórek śródbłonka. Wykazano, że endogenne aktywowane białko C ogranicza produkcję TNF-α i IL-1 oraz ma wpływ na interakcję pomiędzy lipopolisacharydami a receptorem CD14 (Hancock, 1997).

Endogenne aktywowane białko C może zatem pomóc w przywróceniu równowagi w zakresie wszystkich trzech procesów stanowiących siłę napędową sepsy: wykrzepiania, zahamowanej fibrynolizy i stanu zapalnego (Hancock, 1997, Vervloet, 1998, Esmon, 1998).