Zapalenie | Krzepnięcie | Fibrynoliza | Endogenne APC

Patofizjologia:
Aktywacja układu krzepnięcia podczas sepsy

Proces zapalny i kaskada układu krzepnięcia są ze sobą ściśle związane. Liczne mediatory stanu zapalnego, uwalniane w celu zwalczenia infekcji, mają również działanie aktywujące układ krzepnięcia, co prowadzi do klinicznego obrazu sepsy. Dodatkowo, substancje wydzielane przez drobnoustroje mogą bezpośrednio uszkadzać śródbłonek, co również nasila krzepnięcie.

Czynniki krzepnięcia ulegają aktywacji w chwili gdy dochodzi do kontaktu krwi z tkanką łączną obecną pod warstwą śródbłonka lub z ujemnie naładowanymi tkankami, eksponowanymi w wyniku zadziałania czynnika uszkadzającego. Pierwszym krokiem jest połączenie czynnika XII z błoną podstawną, co powoduje jego aktywację. Aktywowany czynnik XII aktywuje czynnik XI. W wyniku dalszych procesów dochodzi do aktywacji czynnika X przez kompleks cząstek zawierających aktywowany czynnik IX, czynnik VIII, wapń i fosfolipid. Końcowym wynikiem aktywacji toru krzepnięcia jest wytwarzanie trombiny, zamieniającej rozpuszczalny fibrynogen w fibrynę. Cząsteczki fibryny są nierozpuszczalne i po agregacji tworzą wraz z płytkami krwi skrzeplinę, dzięki czemu uszkodzone naczynie krwionośne zostaje zatkane, a to zapobiega dalszemu krwawieniu.

Podczas sepsy dochodzi do ekspresji czynnika tkankowego (Tissue Factor - TF) na powierzchni komórek śródbłonka i monocytów w wyniku działania cytokin prozapalnych (IL-1a, IL-1b, TNF-α), co uruchamia kaskadę krzepnięcia. Czynnik tkankowy jest kluczowym mediatorem, łączącym układ immunologiczny z układem krzepnięcia. Czynnik tkankowy, w torze zewnątrzpochodnym krzepnięcia, współdziała z aktywnym czynnikiem VII (VIIa), tworząc kompleks VIIa-TF, aktywujący z kolei czynniki X i IX. W tym samym czasie dochodzi do nasilenia krzepnięcia w wyniku działania trombiny i aktywacji czynników XI, VIII i V. W końcowym etapie mamy do czynienia z wytwarzaniem bardzo dużych ilości trombiny i szybkim powstawaniem stabilnych skrzeplin.

Aktywacja układu krzepnięcia podczas sepsy została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. Na przykład, Levi stwierdził, że po podaniu zarówno endotoksyny bakteryjnej, jak i TNF-α u zdrowych ochotników dochodzi do znacznego podwyższenia poziomu kompleksów trombina-antytrombina (thrombin-antithrombin complexes -TATc), czyli parametru ściśle związanego z produkcją trombiny (Levi, 1993).

Pomiary poziomu D-dimerów (produkty rozpadu fibryny) wykazały, że podczas sepsy dochodzi do ich istotnego podwyższenia w porównaniu z grupą kontrolną, zarówno u pacjentów, którzy przeżyli, jak i u tych, którzy zmarli (Lorente et al, 1993). Obecność D-dimerów w osoczu świadczy o aktywacji układu krzepnięcia wraz z aktywacją fibrynolizy (podczas której fibryna ulega rozpadowi pod wpływem plazminy). W wyniku tych procesów wytwarzane są produkty degradacji fibryny (Mammen, 1998).