Zapalenie | Krzepnięcie | Fibrynoliza | Endogenne APC

Patofizjologia:
Zahamowanie fibrynolizy podczas sepsy

Proces septyczny wywiera bezpośredni wpływ na układ fibrynolizy. U większości pacjentów z sepsą fibrynoliza ulega zahamowaniu, podczas gdy proces krzepnięcia krwi jest kontynuowany. Kluczowym elementem fibrynolizy jest plazmina wytwarzana z plazminogenu w wyniku działania tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue plasminogen activating factor - tPA).

Istnieje szereg naturalnie występujących substancji, chroniących organizm przed nadmierną fibrynolizą poprzez zahamowanie aktywacji plazminogenu i/lub aktywności fibrynolitycznej. Najważniejszymi inhibitorami fibrynolizy są: inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor 1 - PAI-1) oraz inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinę (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor - TAFI). PAI-1, produkowany przez komórki śródbłonka i płytki krwi, jest najważniejszym, szybko działającym inhibitorem tPA. Endotoksyny uwalniane przez bakterie Gram-ujemne nasilają aktywność PAI-1.

U pacjentów z sepsą zaburzenia fibrynolizy występują pod postacią: podwyższenie aktywności PAI-1, obniżenie aktywności tPA, spadek poziomu białka C, spadek poziomu plazminogenu. Ostatecznym efektem zahamowania fibrynolizy i aktywacji krzepnięcia jest dynamiczny proces koagulopatii.

Doświadczenia na zdrowych ochotnikach, którym podawano endotoksynę, albo TNF-α, wykazały, że w początkowym okresie dochodzi do pobudzenia fibrynolizy, po którym następuje jej głębokie i długotrwałe zahamowanie (Levi, 1993). Inne dane potwierdzają te odkrycia i wykazują, że deaktywacja fibrynolizy i zmiany w układzie krzepnięcia zachodzą niezależnie od siebie (Levi, 1997). Zmiany te są obecnie uważane za istotną siłę napędową dysfunkcji narządów i progresji sepsy (Lorente, 1993; Vervloet, 1998).

Utrata homeostazy u pacjentów z sepsą

Oprócz koagulopatii i zahamowania fibrynolizy dochodzi też podczas sepsy do upośledzenia innych mechanizmów fizjologicznych, które w prawidłowych warunkach precyzyjnie kontrolują powyższe procesy. Koncepcję sepsy można w uproszczeniu przedstawić jako dysfunkcję rozmaitych mechanizmów o przeciwstawnym działaniu, które w stanie zdrowia utrzymują homeostazę. Po jednej stronie mamy nasilony stan zapalny i aktywację krzepnięcia, wywoływane działaniem mediatorów prozaplnych, uszkodzeniem śródbłonka, ekspresją czynnika tkankowego i zwiększonym wytwarzaniem trombiny (Vervloet, 1998; Hesselvik, 1991; Kidokoro, 1996; Levi, 1997; Carvalho, 1994). Z drugiej strony pojawia się zahamowanie fibrynolizy, która w warunkach fizjologicznych neutralizuje działanie procesów związanych z krzepnięciem (Vervloet, 1998; Kidokoro, 1996). Do tej sytuacji dochodzi w wyniku działania różnorodnych mechanizmów, a zwłaszcza z powodu wzrostu poziomu PAI-1 i TAFI oraz z powodu spadku poziomu białka C i endogennego aktywowanego białka C, które jest najsilniejszym znanym inhibitorem PAI-1 (Lorente,1993; Bajzar, 1996; Iba, 1998).

Koagulopatia w sepsie: siła napędowa ostrej dysfunkcji narządowej i zgonu

W miarę nasilenia sepsy zaburzenia krzepnięcia postępują coraz bardziej. U pacjentów, u których dochodzi do powstania wstrząsu septycznego, koagulopatia narasta szczególnie gwałtownie, co w badaniach laboratoryjnych objawia się głębokim niedoborem białka C, wydłużeniem czasów APTT i PT, wzrostem poziomu monomerów fibryny, spadkiem poziomu fibrynogenu i wzrostem poziomu D-dimerów.

W skrajnych przypadkach zaburzenie równowagi pomiędzy odpowiedzią zapalną, krzepnięciem i fibrynolizą prowadzi do uogólnionej koagulopatii i zatorowości w obszarze mikrokrążenia. Koagulopatia, a właściwie zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation - DIC), tradycyjnie uważana jest za późne powikłanie sepsy. Podobnie jak sepsa, DIC stanowi termin określający bardzo różnorodną grupę objawów, których patofizjologia obejmuje szerokie spektrum od nasilonej fibrynolizy do nadmiernego wykrzepiania (Levi, 1999). Należy podkreślić, że obecnie wiadomo, że niewydolność wielonarządowa jest powszechnie spotykana w DIC w przebiegu sepsy i wiąże się z bardzo złym rokowaniem (Levi, 1999).

Jedną z istotnych i szeroko znanych nieprawidłowości pojawiających się w DIC jest obniżony poziom endogennego białka C. Do obniżenia poziomu białka C dochodzi również niezależnie od DIC u chorych z sepsą związaną z niewydolnością narządową. W rzeczywistości pojawia się coraz więcej danych wykazujących, że zaburzenia krzepnięcia, łącznie z niedoborem białka C, pojawiają się na długo przed wystąpieniem przyjętych objawów klinicznych definiujących sepsę i wstrząs septyczny (Lorente, 1993; Kidokoro, 1996; Mesters, 1996; Mamme, 1998). Dane te potwierdzają koncepcję sepsy jako continuum zaburzeń krzepnięcia od początkowego stadium infekcji lub urazu do coraz cięższego uszkodzenia śródbłonka naczyniowego w mikrokrążeniu.